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三级卵泡进—一步发育至成熟卵泡

2016-4-17 9:52:14      点击:

     卵泡是卵巢的基本结构和功能单位,它由个卵母细胞及包围卵母细胞的颗粒细胞和卵泡膜细胞组成。卵泡发育(follicular development)是指卵泡由原始卵泡启动生长并依次发育形成初级卵泡、次级卵泡、三级卵泡和成熟卵泡的过程。在卵泡发育过程中,颗粒细胞间出现一些不规则的腔隙,并逐渐合并成一个半月形的腔,称为卵泡腔(antrum)。一般将卵泡腔形成前的卵泡(包括原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡)称为腔前卵泡( preantralfollicle);将卵泡腔形成后的卵泡(包括三级卵泡、成熟卵泡)称为有腔卵泡(antral follicle),如图3-8所示。



     (1)卵泡发育进程


     1)原始卵泡(primordial follicle):原始卵泡由一个停滞于减数分裂双线期的初级卵母细胞和包围在其周围的一层扁平的颗粒细胞构成。卵母细胞位于卵泡中央,呈圆形,核大而圆,染色质细疏,着色浅,核仁大而明显,胞质嗜酸性。颗粒细胞较小,呈扁平状,它与外周结缔组织之间有薄层基膜。颗粒细胞具有支持和营养卵母细胞的作用。


     原始卵泡体积小,数量多,多位于卵巢皮质浅部。原始卵泡直径约为20-35um,无明显的种间差异。不同物种的原始卵泡内卵母细胞周围的颗粒细胞数目不等,如绵羊约28个、牛约24个、人约1 3个、小鼠约10个,呈极性分布于卵母细胞周围。原始卵泡在不同动物中出现的时间不同,并且同一种动物其原始卵泡也是逐渐形成的。小鼠在出生前后、兔在出生后10天,其停滞在第一次减数分裂前期的卵母细胞开始被前颗粒细胞包裹形成原始卵泡。在反刍动物和灵长类动物中,原始卵泡在出生前就开始形成,并持续很长时间。在人类,原始卵泡形成最早发生在胎儿发育的15- 22周,并且一直持续到出生后。


     在哺乳动物中,绝大部分卵母细胞无法形成厩頁始卵泡而发生凋亡。如在人类胚胎发育的第20周,约有600万-700万个卵母细胞,而到出生前后,只有不到100万个卵母细胞(每侧卵巢约有30万-40万)被体细胞包裹形成了原始卵泡。大量的原始卵泡形成后聚集在卵巢皮质部位,形成原始卵泡库。原始卵泡库中卵泡的数量依种类的不同而异,出生时,人约为100万个,小鼠约为1万个,家畜约为几百万个;到初情期(人为青春期),已分别降至人约4万个、小鼠约5000个、牛约21万个及猪约42万个。尽管最近报道成年小鼠民卵巢内存在雌性生殖干细胞,并认为可能会为原始卵泡库提供补充,但目前仍普遍认为,雌性哺乳动物出生时已经.形成的原始卵泡库是其一生中全部发育卵泡的来源。一旦卵泡库中的原始卵泡发生生理性的耗竭或者病理性的发育异常,卵泡发育就被阻断,雌性个体也就失去正常的生育能力。


     2)初级卵泡(primary follicle):大多数原始卵泡在动物出生后都处于静止状态,但在每个生殖周期中,都会有部分原始卵泡逐渐离开卵泡库开始生长发育,形成初级卵泡,这一过程称为卵泡募集( recruitment)。在此过程中,卵泡中的卵母细胞体积逐渐增大,:,包裹卵母细胞的颗粒细胞由单层扁平状变为立方形或柱状。典型的初级卵耗泡是由多个立方形的颗粒细胞单层包围一个卵母细胞构成的。


     初级卵泡发育过程中,卵母细胞中的音部分基因表达增加,进一步促进卵母细胞的生长和分化。如在初级卵泡早期,编码透明带蛋白的基因被转录和翻译后,产生透明带蛋白ZP1、ZP2和ZP3。分泌的透明带蛋白会在卵母细胞和颗粒细胞之间形成一层含糖蛋白的嗜酸性膜,即透明带。在受精过程中,透明带对精子与卵细胞间的相互识别和特异性结合具有重要作用。


     在初级卵泡发育过程中,会在卵母细胞和颗粒细胞间形成间隙连接(gap junction)。间隙连接是由箱连接子构成的细胞间通信连接,使相邻细胞间形成电偶联和代谢偶联。间隙连接通道可因构成其管壁的连接蛋白(connexin)构象的变化而发生开闭。当间隙连接通道开放时,可允许分子质量小于1000Da的营养成分(如单糖类、氨基酸等)、离子和参与信号传递的小分子(如Ca2+、cAMP和IP3)等,在细胞之间进行交换。间隙连接蛋白37 (connexin37,Cx37)是卵母细胞和颗粒细胞间间隙连接的主要蛋白,Cx37基因敲除后,小鼠卵泡不能成熟,其颗粒细胞提前发生黄体化,卵母细胞不能发育到具有恢复减数分裂能力的阶段,从而导致小鼠雌性不育。由此可见依赖于Cx37所建立的卵母细胞和颗粒细胞间的间隙连接对于卵泡发育是必需的。


     3)次级卵泡(secondary follicle):随着初级卵泡发育的继续,卵泡的结构持续发生变化而形成次级卵泡。这些变化主要包括颗粒细胞数目和层数的不断增多、卵泡膜细胞的形成和卵母细胞的体积增大。


     次级卵泡的形成开始于第二层颗粒细胞的出现,这一过程除包括颗粒细胞从简单的立方上皮到复层的柱状上皮的转变,还会在颗粒细胞之间形成较大的间隙连接。间隙连接蛋白43 (connexin 43,Cx43)是颗粒细胞间的间隙连接的主要蛋白,Cx43缺失的小鼠,卵泡发育会停滞在从初级卵泡向次级卵泡的转变阶段。


     在初级卵泡向次级卵泡转变的过程中,有几层基质细胞样的细胞出现在基膜周围。随着次级卵泡的发育,膜细胞会分成两层,即内膜层和外膜层。内膜层含有较多的多边形或梭形的膜细胞及丰富的毛细血管,内膜细胞具有分泌类固醇激素细胞的结构特征。外膜层主要由结缔组织构成,胶原纤维较多,并含有平滑肌纤维。至卵泡发育的腔前阶段结束时,次级卵泡通常包含5个组成部分:一个被透明带包围的卵母细胞、5-8层颗粒细胞、一层基膜、一层内膜和一层外膜。


     在次级卵泡阶段,颗粒细胞和膜细胞大量表达促性腺激素的受体,一般认为,颗粒细胞仅表达FSH受体,膜细胞仅表达LH受体。


     4)三级卵泡(tertiary follicle):即窦状卵泡,次级卵泡进一步发育成为三级卵泡。在这个时期,卵泡腔开始形成,腔内充满卵泡液。卵泡液由卵泡细胞分泌物和卵泡膜血管渗出液组成,卵泡液除含有一般营养成分外,还有卵泡分泌的类固醇激素和多种生物活性物质,对卵泡的发育成熟有重要影响。同时借助卵泡液这一媒介,卵母细胞和颗粒细胞可以接受或释放调节物质。


     随着卵泡液的增多及卵泡腔扩大,卵母细胞被挤到一侧,并被包围在一团颗粒细胞中,形成突于卵泡腔中的半岛,称为卵丘(cumulus)。紧贴透明带的一层颗粒细胞则呈放射状排列,称为放射冠(corona radiata)。其余的颗粒细胞则紧贴在卵泡腔周围,构成卵泡壁,称为颗粒细胞层。卵泡腔出现的早晚与卵泡的发育程度相关,并且卵泡腔的大小与卵泡的大小成正相关。所以,卵泡腔的有无和大小可以作为卵泡发育程度的评定指标。


 5)成熟卵泡(mature follicle):三级卵泡进—一步发育至成熟卵泡,这种卵泡可以扩展到卵巢皮质的整个厚度,甚至突出于卵巢表面。它最初是由荷兰解剖学家格拉夫(R. De Graaf)发现的,故命名.为格拉夫卵泡(Graafian follicle),如图3-9所示。成熟卵泡及其卵泡腔的体积都达到最大,卵泡液最多,颗粒层较薄,颗粒细胞也不再增殖。多胎动物(如小鼠)在一个发情周期内,可有数个至数十个原始卵泡同时发育到成熟卵泡,而单胎生物(如人和灵长类)每个月经周期,虽有多个原始卵泡启动生长发育,但通常只有1个卵泡能发育到成熟卵泡并排卵。

     此外,Pedersen和Peters基于卵去母细胞的大小和颗粒细胞的数量将卵泡的发育过程分为8个阶段,具体见图3-8。除了以上基于形态学标准对不同阶段的卵泡的分类方法外,Sccramuzzi等根据卵泡对促性腺激素的依赖性和敏感性将卵泡分为五级,即:静止卵泡(quiescent follicle),它相当于原始卵泡;始动生长的卵泡(committed follicle),包括腔前卵泡和有腔卵泡;对促性腺激素刺激有响应的卵泡( gonadotropin-responsive  follicle);促性腺激素依赖的卵泡(gonadotropin-dependent follicle)和排卵期卵泡(ovulatory follicle)。这里需要指出的是,卵泡的生长发育是一个连续的过程,无论按哪种分类方法所划分的各级卵泡之间都没有截然不同的差异,而且各种分类方法互有交叉重叠。如腔前卵泡和有腔卵泡都能响应促性腺激素的刺激,三级卵泡和排卵卵泡都是促性腺激素依赖性卵泡。


     (2)卵泡形成和发育的调控


     1)原始卵泡形成的调控:原始卵泡形成是体细胞侵入生殖细胞的合胞体并包裹卵母细胞形成卵泡的过程。在这个过程伴随着大量卵母细胞的凋亡和颗粒细胞的迁移。近年来,对原始卵泡形成过程进行了大量研究,发现了一些影响原始卵泡形成的关键分子或基因。
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